Pourquoi les cellules cancéreuses gaspillent-elles autant d’énergie chez le patient ?

Une étude du MIT fait la lumière sur la question de longue date de savoir pourquoi les cellules cancéreuses tirent leur énergie de la fermentation.

Pourquoi les cellules cancéreuses gaspillent-elles autant d'énergie chez le patient ?

Dans les années 1920, le chimiste allemand Otto Warburg a découvert que les cellules cancéreuses ne métabolisent pas le sucre de la même manière que les cellules saines. Depuis lors, les scientifiques ont essayé de comprendre pourquoi les cellules cancéreuses utilisent cette voie alternative, qui est beaucoup moins efficace.

Les biologistes du MIT ont maintenant trouvé une réponse possible à cette question de longue date. Dans une étude publiée dans Molecular Cell, ils ont montré que cette voie métabolique, connue sous le nom de fermentation, aide les cellules à régénérer de grandes quantités d’une molécule appelée NAD+, dont elles ont besoin pour synthétiser de l’ADN et d’autres molécules importantes. Leurs découvertes expliquent également pourquoi d’autres types de cellules à prolifération rapide, telles que les cellules immunitaires, passent à la fermentation.

“C’est vraiment un paradoxe centenaire que beaucoup de gens ont essayé d’expliquer de différentes manières”, déclare Matthew Vander Heiden, professeur agrégé de biologie au MIT et directeur associé de l’Institut Koch pour la recherche intégrée sur le cancer du MIT. “Ce que nous avons découvert, c’est que dans certaines circonstances, les cellules doivent effectuer davantage de ces réactions de transfert d’électrons, qui nécessitent du NAD+, afin de fabriquer des molécules telles que l’ADN”.

Vander Heiden est l’auteur principal de cette nouvelle étude, et les auteurs principaux sont Alba Luengo, ancien étudiant diplômé et post-doctorant du MIT, et Zhaoqi Li, étudiant diplômé.

Un métabolisme inefficace

La fermentation est l’un des moyens par lesquels les cellules peuvent convertir l’énergie contenue dans le sucre en ATP, un produit chimique que les cellules utilisent pour stocker de l’énergie pour tous leurs besoins. Cependant, les cellules de mammifères décomposent généralement le sucre en utilisant un processus appelé respiration aérobie, qui produit beaucoup plus d’ATP. Les cellules ne passent généralement à la fermentation que lorsqu’elles n’ont pas assez d’oxygène pour effectuer la respiration aérobie.

Depuis la découverte de Warburg, les scientifiques ont avancé de nombreuses théories pour expliquer pourquoi les cellules cancéreuses passent à la voie de fermentation inefficace. Warburg a d’abord proposé que les mitochondries des cellules cancéreuses, où se produit la respiration aérobie, pourraient être endommagées, mais il s’est avéré que ce n’était pas le cas. D’autres explications se sont concentrées sur les avantages possibles d’une production différente de l’ATP, mais aucune de ces théories n’a reçu un large soutien.

Dans cette étude, l’équipe du MIT a décidé d’essayer de trouver une solution en se demandant ce qui se passerait s’ils supprimaient la capacité des cellules cancéreuses à effectuer la fermentation. Pour ce faire, ils ont traité les cellules avec un médicament qui les oblige à détourner une molécule appelée pyruvate de la voie de fermentation vers la voie de respiration aérobie.

Ils ont constaté, comme d’autres l’ont déjà fait, que le blocage de la fermentation ralentit la croissance des cellules cancéreuses. Ils ont ensuite essayé de trouver comment restaurer la capacité des cellules à proliférer, tout en bloquant la fermentation. Une des approches qu’ils ont essayées consistait à stimuler les cellules pour qu’elles produisent du NAD+, une molécule qui aide les cellules à éliminer les électrons supplémentaires qui sont éliminés lorsque les cellules fabriquent des molécules telles que l’ADN et les protéines.

Lorsque les chercheurs ont traité les cellules avec un médicament qui stimule la production de NAD+, ils ont constaté que les cellules recommençaient à proliférer rapidement, même si elles ne pouvaient toujours pas effectuer de fermentation. Cela a conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse que lorsque les cellules se développent rapidement, elles ont plus besoin de NAD+ que d’ATP. Pendant la respiration aérobie, les cellules produisent une grande quantité d’ATP et un peu de NAD+. Si les cellules accumulent plus d’ATP qu’elles ne peuvent en utiliser, la respiration ralentit et la production de NAD+ ralentit également.

“Nous avons émis l’hypothèse que lorsque vous produisez à la fois du NAD+ et de l’ATP, si vous ne pouvez pas vous débarrasser de l’ATP, cela va soutenir l’ensemble du système de telle sorte que vous ne pourrez pas non plus produire de NAD+”, explique M. Li.

Par conséquent, le passage à une méthode moins efficace de production d’ATP, qui permet aux cellules de générer plus de NAD+, les aide en fait à se développer plus rapidement. “Si vous prenez du recul et que vous regardez les voies, vous vous rendez compte que la fermentation permet de générer du NAD+ de manière découplée”, dit M. Luengo.

Résoudre le paradoxe

Les chercheurs ont testé cette idée dans d’autres types de cellules à prolifération rapide, y compris des cellules immunitaires, et ont découvert que le fait de bloquer la fermentation mais d’autoriser d’autres méthodes de production de NAD+ permettait aux cellules de continuer à se diviser rapidement. Ils ont également observé le même phénomène dans des cellules non mammaliennes comme la levure, qui effectuent un type de fermentation différent produisant de l’éthanol.

“Toutes les cellules en prolifération n’ont pas à faire cela”, explique Vander Heiden. “Ce ne sont en fait que les cellules qui se développent très rapidement. Si les cellules se développent si vite que leur demande de fabrication dépasse la quantité d’ATP qu’elles brûlent, c’est là qu’elles basculent dans ce type de métabolisme. Cela résout donc, à mon avis, de nombreux paradoxes qui ont existé”.

Les résultats suggèrent que les médicaments qui forcent les cellules cancéreuses à revenir à la respiration aérobie au lieu de la fermentation pourraient offrir un moyen possible de traiter les tumeurs. Les médicaments qui inhibent la production de NAD+ pourraient également avoir un effet bénéfique, selon les chercheurs.

La recherche a été financée par le Centre Ludwig d’oncologie moléculaire, la Fondation nationale des sciences, les National Institutes of Health, le Howard Hughes Medical Institute, le Medical Research Council, NHS Blood and Transplant, la Fondation Novo Nordisk, la Fondation Knut et Alice Wallenberg, Stand Up 2 Cancer, la Fondation Lustgarten et le MIT Center for Precision Cancer Medicine.

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