Le vaccin Pfizer développé par BioNTech a été à la pointe de l’immunisation mondiale contre le coronavirus, avec une efficacité de plus de 90 % contre le Covid-19 après la deuxième dose de son vaccin.
Maintenant que deux vaccins COVID-19 à ARNm ont été adoptés comme outils pour mettre fin à la pandémie, leurs concepteurs cherchent des moyens d’appliquer cette technologie à d’autres maladies. Parmi eux, le partenaire de Pfizer pour le vaccin COVID, BioNTech, qui dispose désormais de données récentes sur l’une des thérapies à ARNm qu’il développe pour le cancer.
Une équipe dirigée par BioNTech a conçu un cocktail d’ARNm qui ordonne aux cellules de produire quatre molécules anticancéreuses. Le traitement a supprimé les tumeurs dans des modèles murins de cancer du côlon et de mélanome, et il a été encore plus efficace lorsqu’il a été associé à une inhibition des points de contrôle, ont-ils indiqué dans la revue Science Translational Medicine.
Un traitement contre le cancer qui utilise l’ARN messager (ARNm) pour attaquer les cellules cancéreuses est en cours d’essai sur l’homme après qu’une nouvelle étude a montré que la thérapie était capable de réduire complètement les tumeurs chez les souris.
BioNTech, la société allemande qui a mis au point le vaccin ARNm révolutionnaire de Pfizer, commence à tester le traitement afin de déterminer s’il peut être efficace pour combattre les cellules cancéreuses chez l’homme en produisant des protéines anti-tumorales.
Les ARNm du traitement expérimental codent pour les cytokines interleukine-12 (IL-12), interféron-alpha, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages et IL-15 sushi. Ces cytokines sont connues pour aider le système immunitaire à combattre le cancer. Mais leur courte demi-vie les rend difficiles à administrer aux patients comme traitement, car elles peuvent être toxiques.
Des études précliniques ont montré que l’administration de cytokines directement dans les tumeurs au moyen de la thérapie génique pourrait être une approche viable, mais elle peut également déclencher des effets secondaires indésirables, expliquent les scientifiques dans leur étude.
« En revanche, l’ARNm est un moyen thérapeutique idéal pour assurer la traduction transitoire et locale des cytokines, qui peuvent être délivrées avec ou sans formulation spécialisée et être adaptées pour être traduites et agir sur les récepteurs de l’immunité innée », écrivent-ils dans leur article.
Les chercheurs ont injecté le mélange d’ARNm dans les tumeurs du côlon et du mélanome de 20 souris. Le traitement a stoppé la croissance de la tumeur et a entraîné une régression complète du cancer chez 17 des animaux, ont-ils indiqué.
Ils ont ensuite combiné le cocktail d’ARNm avec des inhibiteurs de points de contrôle anti-CTLA-4 ou anti-PD-1. Cela a renforcé les effets anti-tumoraux, ainsi que la régression de la tumeur.
Les ARNm sont des molécules qui ordonnent aux cellules de l’organisme de fabriquer des protéines. Dans cette étude, publiée dans la revue médicale Science Translational Medicine, les chercheurs ont mis au point un mélange d’ARNm permettant de fabriquer des cytokines, des protéines naturellement produites par les cellules immunitaires pour combattre les cellules cancéreuses.
Comme le vaccin Pfizer contre le coronavirus, la nouvelle thérapie apprend à l’organisme à produire la protéine souhaitée. Dans ce cas, il s’agit de protéines antitumorales qui aident l’organisme à combattre les cellules cancéreuses.
Les résultats de l’étude ont montré que lorsque le mélange d’ARNm a été injecté à des souris atteintes de deux types de cancer différents (cancer de la peau et du poumon), une réponse immunitaire a été déclenchée, produisant des cytokines en quantité suffisante pour faire disparaître les tumeurs chez 17 des 20 souris en moins de 40 jours.
En outre, certains des animaux ont montré que la thérapie se déplaçait hors du site du cancer de la peau ciblé, vers les cellules du cancer du poumon où des réponses antitumorales avancées ont été enregistrées, améliorant encore la survie et la réduction de la tumeur.
Les scientifiques ont également expliqué dans leur étude que si la thérapie peut être une approche viable, elle peut aussi déclencher des effets secondaires indésirables.
Suite au succès de l’étude, des essais cliniques du traitement sont en cours. Un essai de phase un/deux est en cours depuis 2019 et concerne 231 participants. Les résultats préliminaires publiés en novembre 2020 n’ont révélé aucun effet secondaire indésirable au traitement de l’essai, actuellement connu sous le nom de SAR441000.
Parmi les co-auteurs de l’étude de BioNTech figurent des chercheurs de Sanofi, qui s’est associé au pionnier de l’ARNm pour développer la thérapie. Les deux sociétés ont lancé un essai en panier de phase 1 du médicament, baptisé SAR441000, chez des patients atteints de tumeurs solides. Elles le testent à la fois en monothérapie et en combinaison avec Libtayo, un inhibiteur PD-1 lancé par Sanofi et Regeneron l’année dernière.
Le SAR441000 s’ajoute à une longue liste de projets oncologiques à base d’ARNm chez BioNTech. La société procède également aux essais de phase 2 du BNT122, un traitement du mélanome en partenariat avec Roche. Et elle a une douzaine d’autres médicaments anticancéreux en développement pour le cancer de la prostate, le cancer du sein triple négatif et plusieurs autres types de tumeurs solides.
Documents connexes :
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03871348
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01348-0
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03948763
Ce à quoi l’ARNm est bon, et ce à quoi il n’est peut-être pas bon.
de l’auteur : Derek Lowe
L’énorme succès de la plate-forme de vaccination par ARNm pendant la pandémie a amené beaucoup de gens à réfléchir à la suite des événements. Moderna et BioNTech, bien sûr, y pensent depuis un certain temps déjà. Mais Sanofi affirme désormais qu’elle investira des sommes importantes dans cette technologie, ce qui n’était pas une grande priorité pour elle auparavant. Il y en a d’autres aussi. Prenons donc un peu de recul et examinons ce que l’ARNm peut faire et ce qu’il ne peut pas faire.
ARNm thérapeutiques
La première distinction concerne les vaccins et les produits thérapeutiques. Il est difficile de s’en souvenir aujourd’hui, mais Moderna n’a pas vraiment commencé comme une entreprise de vaccins – elle allait fabriquer des produits thérapeutiques à base d’ARNm, et il y a quelques différences essentielles. C’est une idée passionnante que d’aller dans le corps et de dire à des cellules particulières de commencer à fabriquer des protéines particulières (de votre choix) en leur envoyant des messages ARNm. On peut imaginer de nombreuses possibilités, mais il y a beaucoup de difficultés à surmonter pour y parvenir.
Tout d’abord, vous ne profitez pas de la mémoire du système immunitaire, qui vous permet de vacciner pendant une courte période et d’obtenir ensuite des effets protecteurs pendant des mois, des années, voire des décennies. Ce type de travail sur l’ARNm n’est pas du tout déterminé par le système immunitaire, en théorie, et si vous avez besoin que vos cellules cibles continuent à produire la protéine souhaitée, vous allez devoir continuer à le leur dire en leur envoyant plus d’ARNm. Une fois par jour ? Une fois par semaine ? Qui sait ? Cela doit être déterminé par l’expérience.
Un deuxième problème est la partie « non immunisée ». Si l’on remonte aux premières tentatives de traitement de cellules avec des constructions d’ARNm externes, les personnes qui menaient ces expériences n’essayaient pas de déclencher une réponse immunitaire – elles essayaient de faire le coup du « fabriquez-moi une protéine ». Le système immunitaire inné est constamment à l’affût de diverses espèces d’acides nucléiques étrangers, signe d’infection. En fait, l’une des choses qu’il a fallu mettre au point pour les vaccins au fil des ans, c’est la manière d’inhiber cette réponse immunitaire immédiate afin que le système immunitaire adaptatif, plus durable, ait la possibilité d’intervenir. (Comme nous l’avons mentionné dans cet article, c’est peut-être ce qui a fait échouer le vaccin ARNm CureVac, qui restera comme la démonstration que la technologie ARNm n’est pas la voie magique vers l’efficacité. Rien n’est le chemin magique vers l’efficacité). Donc, si vous voulez injecter de l’ARNm à des patients et que vous ne voulez pas déclencher l’alarme dans le système immunitaire inné, vous devrez au moins concevoir soigneusement vos séquences.
Mais n’oubliez pas que vous faites tout cela pour forcer les cellules à fabriquer une protéine qu’elles ne fabriquaient pas auparavant. C’est le but de tout le travail de l’ARNm. Et si cette protéine est suffisamment étrangère pour déclencher une réponse immunitaire ? Eh bien, que vous le vouliez ou non, vous avez maintenant vacciné les gens contre elle, donc si vous vouliez qu’elle soit produite sans être perturbée pour faire son travail, c’est un problème. Il y a toujours une marge de manœuvre : une séquence protéique entièrement humaine devrait convenir, mais plus vous apportez de modifications après cela, plus vous risquez de déclencher l’un des systèmes d’alarme, au moins chez quelques patients. La réponse immunitaire est extrêmement variable d’une personne à l’autre, et la réponse à une protéine étrangère peut aller de changements presque silencieux dans les profils d’anticorps circulants (à une extrémité) à des éruptions cutanées et autres symptômes d’allergie, puis à des choses comme la myocardite et les effets de coagulation observés avec les vaccins actuels contre le coronavirus chez un petit nombre de patients, jusqu’à un choc anaphylactique soudain et potentiellement la mort (pensez aux personnes qui sont extrêmement sensibles aux pénicillines, aux protéines antigéniques de l’arachide ou aux piqûres d’abeille). Les études sur les animaux peuvent vous alerter sur certains résultats alarmants, mais la seule façon de vraiment établir les niveaux de ce genre de choses est de procéder à des essais cliniques sur l’homme. Et peut-être même pas dans ce cas : comme l’illustre le travail sur les vaccins, aucun essai clinique n’est suffisamment important pour détecter les cas vraiment très rares mais graves, ce qui rend le développement plutôt périlleux.
Un troisième problème est le ciblage. Comme nous l’avons mentionné dans des articles précédents, les véhicules ARNm lipides-nanoparticules ont tendance à s’accumuler dans le foie, avant tous les autres organes. Il ne s’agit pas d’une distinction particulière ; la plupart des produits que nous administrons aux gens dans ce secteur s’accumulent dans le foie ou sont déchiquetés à un certain degré chaque fois qu’ils le traversent. Mais nous n’avons aucun moyen efficace d’injecter à quelqu’un des constructions d’ARNm et de les envoyer dans un tissu particulier sans doser tous les autres tissus du corps. Comme pour l’antisens, le CRISPR, l’ARNi et d’autres technologies exotiques basées sur les acides nucléiques, les deux façons de contourner ce problème consistaient traditionnellement à (1) choisir une maladie de la rétine, car on peut injecter dans l’œil et les choses ont tendance à y rester, ou (2) décider que l’on voulait de toute façon traiter une maladie du foie et s’accommoder du fait que c’est là que les choses iront. Les récents résultats de CRISPR chez l’homme empruntent cette deuxième voie, qui est exactement celle qu’a empruntée la première thérapie basée sur l’interférence ARN.
Passons maintenant à la quatrième grande question : il faut identifier les maladies qui peuvent être traitées en provoquant l’expression d’une protéine particulière en premier lieu. Il existe un certain nombre de possibilités, mais il y a aussi beaucoup de maladies pour lesquelles nous n’avons aucune prise de ce type. L’une des idées les plus évidentes est de choisir une maladie génétique dans laquelle une protéine moins compétente (ou carrément non fonctionnelle) est produite, et d’y remédier en faisant en sorte que les cellules produisent la bonne à la place. Si vous le faites par le biais de l’ARNm, cependant, vous fabriquerez probablement la bonne protéine en plus de la mauvaise protéine originale, alors que si vous le faites par CRISPR ou une autre technique de génie génétique, vous passerez (de façon permanente ?) à la fabrication de la bonne protéine uniquement. L’approche génétique présente donc ce gros avantage, mais il faut savoir qu’il vaut mieux être vraiment sûr de faire le changement que l’on veut faire. Pour quelque chose comme la drépanocytose ou la PCU, c’est assez clair, mais à mesure que l’on sort de la liste des maladies moléculaires, cela peut devenir moins évident. Comme nous l’avons vu plus haut, on peut aussi imaginer de faire en sorte que les cellules fabriquent une protéine améliorée ou modifiée pour une toute autre fonction, mais les choses se compliquent très vite. Nous faisons ce genre de choses tout le temps dans le cadre de la recherche, mais l’utilisation de ces choses en tant que thérapeutiques est un grand pas, et il y a beaucoup moins d’histoires immédiatement exploitables dans cette catégorie.
Pour vous faire une idée des complications, arrêtez de penser à la drépanocytose et commencez à penser à (disons) la maladie d’Alzheimer. Quelle protéine voudriez-vous que les neurones de l’hippocampe se mettent à exprimer afin d’atténuer la maladie d’Alzheimer ? La seule réponse honnête est « Nous n’en avons pas la moindre idée », car nous en sommes encore à nous demander quelles sont les causes de la maladie d’Alzheimer, ce qui signifie nécessairement que nous nous demandons aussi ce qu’il faut faire pour y remédier. Et le diabète de type II, alors ? Nous en savons beaucoup plus sur les mécanismes impliqués dans cette maladie, bien qu’il y ait encore quelques mystères clés. Mais quelle protéine particulière faudrait-il exprimer pour le soulager ? Ici au moins, vous pouvez penser à une liste d’idées, mais il est sûr qu’elles seront toutes des pas dans l’inconnu lorsque vous les essaierez sur des patients. Vous allez également vous heurter à des thérapies à petites molécules très bien caractérisées, et dans un domaine où les normes de sécurité sont très strictes du point de vue réglementaire – il n’est donc pas étonnant que les gens essaient d’abord d’autres choses pour cette maladie.
Mais cela vous laisse encore beaucoup de marge de manœuvre. Quelles autres maladies traitons-nous en administrant une protéine externe ? Et tous les anticorps monoclonaux qui existent ? On pourrait imaginer de faire fabriquer ces anticorps par ses propres cellules, ce qui est actuellement à l’étude. Dans ces cas, vous disposez déjà d’une validation clinique importante grâce aux anticorps existants ; il vous reste à déterminer si votre voie endogène est efficace et quels avantages elle peut présenter. C’est beaucoup de risques pour tout le monde, mais au moins les cibles sont solides.
Vaccins à ARNm
Les vaccins visent bien sûr à produire une réponse immunitaire durable – il faut une courte série d’injections pour y parvenir, puis les fonctions de mémoire du système immunitaire prennent le relais pour une protection durable. L’immunisation contre une sorte de protéine étrangère présente dans un virus ou une bactérie dangereuse est le moyen le plus évident d’y parvenir – c’est absolument l’utilisation la plus directe de la vaccination par ARNm, et c’est exactement ce que Sanofi semble viser. Comme on peut le voir avec CureVac, il y a des façons de se tromper, et comme on peut le voir avec la malaria ou la dengue, il y a des agents pathogènes pour lesquels il est très difficile de trouver des antigènes efficaces à utiliser comme base pour l’immunisation. Mais dans l’ensemble, c’est toujours le pari le plus solide, et de loin.
Le moins que l’on puisse dire, c’est que les possibilités de forcer le système immunitaire à attaquer des cibles à l’intérieur du corps humain sont limitées. Il y a quelques années, j’ai assisté à la présentation de quelqu’un qui essayait d’utiliser les adipocytes pour perdre du poids, et mes sourcils ont failli s’échapper de ma tête – même aujourd’hui, je dois me rappeler que ce n’était pas un rêve bizarre. Non, ce que vous voulez, c’est (en quelque sorte) une source de protéines étrangères (ou d’apparence étrangère) à l’intérieur du corps humain. Hmm.
Et si on ciblait une sorte de protéine présente à la surface de certaines cellules cancéreuses et qu’on retournait le système immunitaire contre elles ? Ce n’est pas une idée nouvelle. Elle a été essayée à plusieurs reprises au cours des années, mais rarement avec beaucoup de succès, l’immunologie étant ce qu’elle est et l’oncologie étant ce qu’elle est aussi. Il est vrai que l’immuno-oncologie est un sujet brûlant depuis quelques années, mais c’est en partie parce qu’on a trouvé des approches fructueuses qui ne dépendaient pas de la recherche d’un moyen d’immunisation directe contre les cellules cancéreuses.
Ce qui s’en rapproche le plus est la thérapie CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell therapy). Comme son nom l’indique, il ne s’agit pas du tout d’une approche fondée sur les anticorps, mais plutôt d’une attaque par les cellules T. Au lieu d’une vaccination pour les réveiller (qui n’a pas vraiment fonctionné), il s’agit d’une procédure beaucoup plus laborieuse qui consiste à faire en sorte que les cellules T du patient reconnaissent délibérément un antigène de surface particulier sur les cellules cancéreuses ciblées. Cela fonctionne pour certains types de leucémie (et pas toujours alors), et les succès sont dus en partie au fait que les cellules leucémiques sont individuellement accessibles dans la circulation sanguine, et en grande partie parce que certains antigènes clés ont été identifiés qui permettent d’attaquer spécifiquement ces cellules. Même dans ce cas, la guérison de la leucémie se fait probablement au prix d’une altération permanente de la population des leucocytes concernés. C’est une préoccupation réelle, mais si vous êtes au point de faire un traitement CAR-T, l’alternative est la mort en quelques mois, donc c’est un échange qui en vaut la peine. Naturellement, les gens travaillent aussi sur d’autres moyens spécifiques de mobiliser les lymphocytes T. Il faut trouver des marqueurs qui soient aussi efficaces que possible.
Il a été difficile de trouver des marqueurs qui soient même utiles pour les tumeurs solides – rien ne dit que c’est impossible, mais c’est définitivement difficile. Le premier problème a donc été de trouver de bons candidats antigènes, et la technologie de l’ARNm, dans ce cas, n’est qu’un moyen ingénieux d’acheminer cet antigène. Un deuxième problème est la sélectivité de ces candidats dans le monde réel. C’est le revers de la médaille lorsqu’on laisse le système immunitaire faire son travail : si on le lâche contre les mauvaises choses, les conséquences peuvent être catastrophiques. Et la variabilité susmentionnée de la réponse immunitaire humaine vous fera toujours marcher sur la pointe des pieds dans la clinique. Que faire si un patient occasionnel lance une attaque immunitaire vigoureuse contre ses propres îlots de Langerhans, ses propres hépatocytes ou ses propres neurones moteurs périphériques ? Il n’y a malheureusement qu’un seul moyen d’en être sûr.
Et ces questions, parmi d’autres, sont ce qui a empêché le domaine des vaccins contre le cancer de décoller, qu’ils soient alimentés par l’ARNm ou non. Avant la pandémie, Moderna travaillait sur ces vaccins, et il ne fait aucun doute qu’ils y travaillent encore. Mais alors que nous pouvions passer d’un « nouvel agent pathogène » à un « nouveau vaccin » en l’espace d’un an environ (un exploit étonnant, certes), la mise au point d’un vaccin anticancéreux aussi efficace relève déjà de la catégorie des « décennies et plus ». Ce domaine est très prometteur, mais ne vous attendez pas à ce qu’il soit aussi rapide qu’un vaccin viral.
Perspective
Les techniques basées sur l’ARNm sont donc très puissantes et très prometteuses. Mais il y a sans aucun doute un domaine où les fruits sont peu abondants, à savoir les vaccins contre les maladies infectieuses. Au-delà de ce domaine, la promesse est grande, mais les difficultés s’accumulent également. Ce sera une longue histoire avec de nombreux rebondissements, mais je suis heureux que nous la racontions.